The effects of CO2 levels and body temperature on brain interstitial pH alterations during the induction of hypoxic-ischemic encephalopathy in newborn pigs

二氧化碳水平和體溫對(duì)新生豬缺氧缺血性腦病誘導(dǎo)過(guò)程中腦間質(zhì)pH變化的影響

來(lái)源：Heliyon 10 (2024)e28607

 

摘要

核心內(nèi)容

該研究通過(guò)比較新生豬模型中常氧（38.5°C）和低溫（33.5°C）條件下，由缺氧（6% O?）或窒息（6% O?/20% CO?）引發(fā)的腦間質(zhì)pH（pHbrain）變化，揭示了以下發(fā)現(xiàn)：

常溫條件下，缺氧和窒息均導(dǎo)致嚴(yán)重的腦酸中毒（pHbrain最低降至~5.9），且腦酸中毒程度遠(yuǎn)超動(dòng)脈血酸中毒（pHa最低降至7.24-6.78）。

低溫條件顯著緩解缺氧引起的腦酸中毒（pHbrain最低6.81），但對(duì)窒息引起的酸中毒改善有限（pHbrain最低6.27）。

恢復(fù)期所有組別pHbrain均恢復(fù)正常，未出現(xiàn)堿中毒反彈。

 

研究目的

探討不同缺氧類型（缺氧vs窒息）和體溫對(duì)腦酸中毒的影響，以優(yōu)化新生豬HIE模型的生理機(jī)制研究，并為低溫治療的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制提供依據(jù)。

 

研究思路

實(shí)驗(yàn)分組：4組新生豬（n=5-6/組）分別接受：

H-NT：常溫缺氧（6% O?）

A-NT：常溫窒息（6% O?/20% CO?）

H-HT：低溫缺氧

A-HT：低溫窒息

干預(yù)流程：20分鐘缺氧/窒息處理 + 60分鐘恢復(fù)期。

測(cè)量指標(biāo)：動(dòng)脈血壓（MABP）、心率（HR）、血?dú)鈪?shù)（pO?、pCO?、pH?）、血糖、乳酸、腦間質(zhì)pH（pHbrain）。

分析方法：統(tǒng)計(jì)學(xué)比較組間差異，多變量回歸分析pH與代謝指標(biāo)的關(guān)系。

 

關(guān)鍵數(shù)據(jù)及研究意義

 

測(cè)量數(shù)據(jù)來(lái)源與意義

生理參數(shù)（表1）：

 

MABP、HR、cSO?、pO?、pCO?、血糖：反映整體循環(huán)和代謝狀態(tài)。例如，窒息組pCO?顯著升高（161.6 mmHg），表明高碳酸血癥。

 

意義：驗(yàn)證模型有效性，顯示缺氧/窒息對(duì)全身代謝的影響差異。

pH?與pHbrain變化（圖3）：

 

常溫條件：缺氧和窒息均導(dǎo)致pHbrain急劇下降（H-NT:5.93，A-NT:5.90），但pH?下降幅度不同（H-NT:7.24→7.24，A-NT:7.50→6.78）。

 

低溫條件：H-HT組pHbrain僅降至6.81，而A-HT組仍為6.27。

 

意義：低溫對(duì)缺氧的保護(hù)優(yōu)于窒息，可能與CO?積累抵消低溫效果有關(guān)。

代謝指標(biāo)（圖4）：

 

 

乳酸和堿剩余（BE(b)）：缺氧和窒息均引發(fā)嚴(yán)重代謝酸中毒（乳酸峰值~10 mmol/L，BE(b)下降至-20 mmol/L）。

 

低溫效應(yīng)：顯著降低窒息組的乳酸積累（A-HT乳酸峰值7.85 vs A-NT 10.56），但對(duì)缺氧組無(wú)顯著改善。

 

意義：低溫通過(guò)減少乳酸生成緩解酸中毒，但窒息的高CO?可能抑制此效應(yīng)。

pH與代謝指標(biāo)相關(guān)性（圖5）：

 

pH?與乳酸+pCO?：強(qiáng)相關(guān)（R2=0.83-0.93），驗(yàn)證酸中毒的代謝/呼吸混合機(jī)制。

 

pHbrain與乳酸+pCO?：相關(guān)性較弱且組間差異大（R2=0.46-0.89），提示腦酸中毒受局部微環(huán)境調(diào)控。

 

意義：腦酸中毒機(jī)制復(fù)雜，需結(jié)合代謝、血流和CO?擴(kuò)散等多因素分析。

 

結(jié)論解讀

常溫缺氧與窒息：兩者均導(dǎo)致嚴(yán)重腦酸中毒，但機(jī)制不同：

 

缺氧以乳酸酸中毒為主（高灌注促進(jìn)葡萄糖代謝）。

 

窒息疊加高碳酸血癥（CO?擴(kuò)散直接降低pHbrain）。

低溫的差異保護(hù)：

 

缺氧：低溫減少腦代謝需求，抑制乳酸生成，顯著緩解酸中毒。

 

窒息：CO?介導(dǎo)的酸中毒難以通過(guò)低溫改善，提示低溫治療對(duì)高碳酸血癥患者的局限性。

恢復(fù)期無(wú)堿中毒：腦pH恢復(fù)平穩(wěn)，提示新生豬模型未出現(xiàn)繼發(fā)性損傷（如再灌注后活性氧爆發(fā)）。

 

Unisense電極數(shù)據(jù)的核心意義

直接測(cè)量腦間質(zhì)pH：  

 

   使用丹麥Unisense的pH選擇性微電極（圖1），直接插入皮層測(cè)量pHbrain，克服了傳統(tǒng)間接方法（如動(dòng)脈血pH或磁共振波譜）的空間分辨率不足問(wèn)題。圖2顯示實(shí)時(shí)pH動(dòng)態(tài)變化，揭示腦微環(huán)境對(duì)缺氧/窒息的快速響應(yīng)。

 

揭示腦-血pH梯度：  

 

   在常溫缺氧（H-NT）中，pHbrain（5.93）與pH?（7.24）差異達(dá)1.31單位，而窒息（A-NT）差異為0.88單位（pHbrain 5.90 vs pH? 6.78）。這種梯度提示血腦屏障對(duì)H?/CO?擴(kuò)散的調(diào)控作用，低溫可能通過(guò)減少乳酸跨屏障轉(zhuǎn)運(yùn)減輕酸中毒（H-HT梯度縮小）。

指導(dǎo)臨床模型優(yōu)化：  

 

   在新生豬模型中，窒息比缺氧更接近人類圍產(chǎn)期窒息病理（高CO?），但兩者均導(dǎo)致嚴(yán)重腦酸中毒。低溫對(duì)缺氧的保護(hù)效果提示其在單純?nèi)毖跣該p傷中的優(yōu)勢(shì)，而窒息需聯(lián)合CO?管理策略。

機(jī)制研究?jī)r(jià)值：  

 

   pHbrain數(shù)據(jù)為后續(xù)研究神經(jīng)興奮性（如NMDA受體受pH調(diào)控）和細(xì)胞死亡通路（酸敏感離子通道）提供關(guān)鍵參數(shù)，推動(dòng)靶向干預(yù)（如pH緩沖劑或乳酸轉(zhuǎn)運(yùn)抑制劑）的開發(fā)。