Metabolic Adaptation in Epilepsy: From Acute Response to Chronic Impairment

癲癇的代謝適應(yīng)：從急性反應(yīng)到慢性損傷

來源：Int. J. Mol. Sci. 2024, 25, 9640

 

摘要內(nèi)容

摘要指出，癲癇的特征是神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致的代謝需求激增。急性癲癇活動(dòng)（如持續(xù)8小時(shí)的癲癇樣事件，SLEs）會(huì)通過上調(diào)呼吸鏈和氧化磷酸化系統(tǒng)相關(guān)蛋白，短期內(nèi)提升ATP生產(chǎn)能力；而慢性癲癇（如顳葉癲癇患者或匹羅卡品大鼠模型）則表現(xiàn)為ATP生產(chǎn)能力顯著下降（25-40%），伴隨線粒體功能障礙。研究揭示了癲癇代謝適應(yīng)的動(dòng)態(tài)變化機(jī)制。

研究目的

探究急性癲癇活動(dòng)（持續(xù)癲癇樣放電）對腦組織代謝能力的短期適應(yīng)機(jī)制。

比較慢性癲癇（人類患者及動(dòng)物模型）的代謝能力變化，揭示長期癲癇對能量代謝的損害。

通過多組學(xué)數(shù)據(jù)（蛋白質(zhì)組、轉(zhuǎn)錄組）和代謝模型，解析代謝酶調(diào)控的分子機(jī)制。

研究思路

急性模型

使用Wistar大鼠腦切片，通過無鎂人工腦脊液（Mg2?-free aCSF）誘導(dǎo)持續(xù)8小時(shí)的癲癇樣事件（SLEs）。

測量電生理活動(dòng)（圖1B）、組織氧分壓（ptiO?，圖1C）及腦氧代謝率（CMRO?）。

結(jié)合蛋白質(zhì)組學(xué)（圖2）和代謝動(dòng)力學(xué)模型（圖3-4），評估代謝酶豐度與ATP生產(chǎn)能力的關(guān)系。

慢性模型

分析匹羅卡品誘導(dǎo)的大鼠顳葉癲癇（MTLE）模型的蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)（圖5）。

整合人類顳葉癲癇（TLE）患者的蛋白質(zhì)組（圖6）和轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)（GSE134697，圖7），驗(yàn)證代謝能力下調(diào)的跨物種一致性。

測量數(shù)據(jù)及其意義

電生理與氧分壓數(shù)據(jù)（圖1B-C）

意義證實(shí)癲癇活動(dòng)顯著增加腦氧代謝率（CMRO?從對照組的33.22 mmHg·s?1增至67.80 mmHg·s?1）。

技術(shù)細(xì)節(jié)使用丹麥Unisense電極測量ptiO?，通過反應(yīng)-擴(kuò)散模型計(jì)算CMRO?，揭示癲癇期間能量需求的動(dòng)態(tài)變化。

蛋白質(zhì)組學(xué)數(shù)據(jù)（圖2）

 

意義急性癲癇中呼吸鏈和氧化磷酸化系統(tǒng)（OXPHOS）蛋白（如Ndufa9，圖4）協(xié)調(diào)性上調(diào)（平均+13%），慢性癲癇中相關(guān)蛋白顯著下調(diào)（-25-40%）。

 

圖表圖4顯示Ndufa9與ATP生產(chǎn)能力的正相關(guān)（p=0.00006）；圖6-7顯示人類TLE中ATP合成酶（AT5F1）等蛋白表達(dá)降低。

代謝模型分析（圖3-7）

意義急性癲癇提升線粒體ATP合成（圖3A），而慢性癲癇中質(zhì)子泄漏增加、ATP效率下降（圖5D-E）。

 

 

圖表圖3顯示ATP生產(chǎn)量增加10%；圖5顯示慢性MTLE模型ATP產(chǎn)能下降40%。

結(jié)論

急性癲癇通過上調(diào)呼吸鏈和OXPHOS蛋白，短期提升ATP生產(chǎn)能力以應(yīng)對能量需求（圖3-4）。

慢性癲癇長期反復(fù)癲癇活動(dòng)導(dǎo)致線粒體功能障礙，ATP產(chǎn)能顯著下降（圖5-7），可能與血管損傷、氧化應(yīng)激及代謝酶表達(dá)下調(diào)相關(guān)。

 

 

臨床意義慢性癲癇的代謝能力下降可能加重癲癇發(fā)作，形成惡性循環(huán)。

丹麥Unisense電極數(shù)據(jù)的詳細(xì)解讀

技術(shù)應(yīng)用

使用Unisense Clark型氧電極，通過垂直移動(dòng)探針（20μm步進(jìn)）測量腦切片不同深度的組織氧分壓（ptiO?）。

 

圖1C顯示癲癇組織中ptiO?顯著低于對照組，反映癲癇活動(dòng)期間氧耗增加。

研究意義

通過ptiO?深度分布計(jì)算CMRO?，量化癲癇期間的代謝需求變化（圖1C）。

發(fā)現(xiàn)癲癇間期（basal CMRO?）和發(fā)作期（SLE-associated CMRO?）代謝率差異（71.38 vs.67.80 mmHg·s?1），表明癲癇活動(dòng)持續(xù)加劇能量消耗。

為后續(xù)代謝模型（如ATP生產(chǎn)量模擬）提供關(guān)鍵生理參數(shù)，驗(yàn)證急性代謝適應(yīng)的必要性。