Radiotherapy activates picolinium prodrugs in tumours

2024-放療在腫瘤中激活 picolinium 前藥

來源：Nature Chemistry(2024)，doi:10.1038/s41557-024-01501-4

 

1.摘要核心內(nèi)容

本文提出了一種基于放療激活的吡啶鎓前藥（NAP）系統(tǒng)，通過結(jié)合光誘導(dǎo)電子轉(zhuǎn)移（PET）化學(xué)與放療技術(shù)，開發(fā)了一種新型的輻射可移除保護(hù)基團(tuán)。該保護(hù)基團(tuán)（NAP）在放療產(chǎn)生的水合電子（e?aq）作用下高效釋放功能分子（如熒光染料或毒素），并成功應(yīng)用于抗體藥物偶聯(lián)物（ADC）。實驗表明，NAP在放療下的釋放效率優(yōu)于現(xiàn)有保護(hù)基團(tuán)，且設(shè)計的ADC在細(xì)胞和荷瘤小鼠中展現(xiàn)出顯著的抗腫瘤效果，為下一代ADC的開發(fā)提供了新思路。

 

研究目的

核心目標(biāo)：開發(fā)一種高效、廣譜的放療激活前藥策略，解決現(xiàn)有放療激活前藥效率低、化學(xué)選擇性差的問題。

科學(xué)問題：如何利用放療誘導(dǎo)的水合電子（e?aq）實現(xiàn)腫瘤內(nèi)藥物的精準(zhǔn)釋放，并驗證其在ADC中的應(yīng)用潛力？

 

研究思路

1. 保護(hù)基篩選：通過合成不同取代位點和電荷的吡啶衍生物（化合物1-9），篩選出對e?aq響應(yīng)最敏感的N-烷基-4-吡啶鎓（NAP）（圖2）。

 

2. 機(jī)制驗證：結(jié)合理論計算和實驗（如自由基捕獲、UPLC-MS分析），揭示NAP通過捕獲e?aq觸發(fā)C-O鍵斷裂釋放功能分子的機(jī)制（圖2e-f，Extended Data Fig.1）。

 

 

3.應(yīng)用開發(fā)：

熒光探針驗證：設(shè)計NAPC-AMC和NAPC-MeRho探針，驗證其在細(xì)胞和腫瘤中的放療激活釋放（圖3-4）。

 

ADC構(gòu)建：將NAP保護(hù)基整合到靶向FAP的ADC中（sibrotuzumab-NAPC-MMAE），通過放療激活釋放毒素MMAE（圖5-6）。

 

4. 體內(nèi)外驗證：通過細(xì)胞毒性實驗、荷瘤小鼠模型和PET成像，評估ADC的穩(wěn)定性、藥物釋放效率和抗腫瘤效果（圖5-6）。

 

 

測量數(shù)據(jù)及意義

 

 

結(jié)論

1.NAP的高效性：NAP保護(hù)基通過捕獲e?aq實現(xiàn)高效藥物釋放，其釋放效率（G值137 nM Gy?1）接近理論極限，優(yōu)于現(xiàn)有保護(hù)基。

2.ADC應(yīng)用成功：設(shè)計的NAPC-ADC在荷瘤小鼠中實現(xiàn)MMAE的精準(zhǔn)釋放，顯著抑制腫瘤生長且無顯著毒性。

3.臨床潛力：該策略為開發(fā)放療激活的下一代ADC提供了化學(xué)基礎(chǔ)，尤其適用于難切除腫瘤的聯(lián)合治療。

 

Unisense電極數(shù)據(jù)的意義

 

實驗條件驗證：

Unisense OX-50電極用于實時監(jiān)測細(xì)胞和腫瘤微環(huán)境中的氧濃度，確認(rèn)實驗在缺氧條件（1%O?）下進(jìn)行，模擬實體瘤的生理環(huán)境（Methods部分）。

研究意義：

1.機(jī)制驗證：缺氧環(huán)境減少氧自由基干擾，確保e?aq主導(dǎo)NAP的還原反應(yīng)，支持放療激活的化學(xué)機(jī)制。

2.臨床相關(guān)性：實體瘤普遍缺氧，Unisense數(shù)據(jù)證明該策略在真實腫瘤微環(huán)境中的可行性，增強(qiáng)轉(zhuǎn)化潛力。