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來源：Nature Communications | (2024) 15:8947
摘要核心內(nèi)容
創(chuàng)新點(diǎn)：開發(fā)了一種氣動(dòng)微針貼片，利用活體產(chǎn)氣腸桿菌（Enterobacter aerogenes）作為“微生物微引擎”，通過產(chǎn)生氣體主動(dòng)推動(dòng)藥物進(jìn)入深層組織（而非傳統(tǒng)微針的被動(dòng)擴(kuò)散）。
關(guān)鍵機(jī)制：微生物發(fā)酵葡萄糖產(chǎn)生氣體（含6.15% H?），形成推進(jìn)力，使藥物穿透深度增加200%以上（達(dá)1000 μm）。
可控性：通過調(diào)節(jié)葡萄糖濃度精確控制產(chǎn)氣速率與藥物遞送過程。
應(yīng)用驗(yàn)證：在銀屑病動(dòng)物模型中，成功遞送骨化三醇（calcitriol）至皮下組織，顯著緩解癥狀。
研究目的
解決傳統(tǒng)可溶性微針的局限性：
被動(dòng)擴(kuò)散不可控：藥物滲透深度受限，難以治療皮膚增厚或深層病變（如銀屑?。?。
外部控制不便：現(xiàn)有磁控、光控等技術(shù)操作復(fù)雜且成本高。
材料產(chǎn)氣缺陷：無機(jī)材料產(chǎn)氣量低、持續(xù)時(shí)間短、殘留物存在安全隱患。
研究思路
微生物選擇：
選用產(chǎn)氣腸桿菌（E.A.），因其能發(fā)酵葡萄糖產(chǎn)氣（H?為主），且安全（人體常駐菌）、溫敏范圍廣（15–40°C）。
微針設(shè)計(jì)：
雙層結(jié)構(gòu)（圖1a, 圖5a）：
外層：負(fù)載藥物（骨化三醇/羅丹明B）的PVA（聚乙烯醇）。
內(nèi)層：封裝E.A.和葡萄糖的PEGDA（聚乙二醇二丙烯酸酯）基質(zhì)。
固化工藝：真空注模+紫外固化（5秒），確保微生物活性（圖3b）。
作用機(jī)制：
微針刺入皮膚后，E.A.利用葡萄糖持續(xù)產(chǎn)氣 → 氣體壓力推動(dòng)外層藥物溶解并深入組織（圖1b, 圖6e）。
可控性驗(yàn)證：通過調(diào)節(jié)葡萄糖濃度（0–30 mg/mL）調(diào)控產(chǎn)氣速率與藥物滲透深度。
關(guān)鍵測量數(shù)據(jù)及研究意義
1. 微生物產(chǎn)氣性能（圖2）
數(shù)據(jù)：
氣相色譜分析：氣體含6.15% H?（圖2b）。
最佳產(chǎn)氣條件：葡萄糖濃度20 mg/mL時(shí)，12小時(shí)產(chǎn)氣28.7 mL，最大速率1.65 mL/s（圖2h–l）。
推力測試：可推動(dòng)4g瓊脂塊位移12 mm（最大推力0.04 N）（圖2f,g）。
意義：
證實(shí)E.A.可作為高效、可控的“生物微引擎”，為藥物主動(dòng)遞送提供動(dòng)力基礎(chǔ)。
2. 微針制備與微生物活性（圖3）
數(shù)據(jù)：
UV固化5秒對(duì)微生物活性影響極小（圖3b）。
熒光染色（DMAO/EthD-III）顯示 >95%微生物存活（圖3f–h）。
微針機(jī)械強(qiáng)度（穿刺力≈0.6N）滿足透皮需求（圖3d）。
意義：
驗(yàn)證微針制備工藝可行性及微生物在固化后仍保持活性，確保持續(xù)產(chǎn)氣能力。
3. 氣體滲透深度（圖4）
數(shù)據(jù)（使用丹麥Unisense微電極系統(tǒng)）：
皮下H?濃度監(jiān)測（圖4e–g）：
在100–1000 μm深度實(shí)時(shí)檢測H?濃度變化。
氣體可穿透5 mm厚豬皮，且在深層組織（>500 μm）持續(xù)存在（圖4d）。
產(chǎn)氣速率峰值出現(xiàn)在接種后5–6小時(shí)（與藥物擴(kuò)散延遲1–2小時(shí)相關(guān)）（圖6d）。
Unisense電極數(shù)據(jù)的核心意義：
直接證明氣體在組織中的動(dòng)態(tài)擴(kuò)散：通過原位監(jiān)測H?濃度，量化氣體穿透深度（達(dá)1000 μm），為“氣體推動(dòng)藥物”機(jī)制提供實(shí)驗(yàn)依據(jù)。
關(guān)聯(lián)藥物遞送控制：氣體濃度變化曲線（圖4f,g）與藥物擴(kuò)散深度（圖5e, 圖6b,c）高度相關(guān)，證實(shí)通過葡萄糖濃度可編程控制遞送過程。
4. 藥物遞送性能（圖5）
數(shù)據(jù)：
羅丹明B釋放實(shí)驗(yàn)：微生物微針（RMM-MNs）釋放速率顯著高于傳統(tǒng)微針（R-MNs）（圖5c）。
豬皮滲透深度：30 mg/mL葡萄糖組達(dá)900 μm（傳統(tǒng)微針<400 μm）（圖5d,e）。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：CMM-MNs組皮下骨化三醇濃度顯著高于對(duì)照組（圖5g,h）。
意義：
微生物微針將藥物遞送深度提升至傳統(tǒng)微針的2倍以上，突破擴(kuò)散限制。
5. 銀屑病治療療效（圖7,8）
數(shù)據(jù)：
PASI評(píng)分：CMM-MNs組癥狀改善最快（圖7b）。
炎癥因子（IL-17A/F, IL-22等）：CMM-MNs組顯著低于對(duì)照組（圖7c–h, 圖8e–j）。
意外發(fā)現(xiàn)：單獨(dú)微生物微針（MM-MNs）通過H?抗炎作用減輕癥狀（圖7c–i）。
意義：
證實(shí)技術(shù)對(duì)深層炎癥疾病的有效性，且H?協(xié)同增強(qiáng)抗炎效果。
核心結(jié)論
成功開發(fā)活微生物微針系統(tǒng)：
微生物在微針內(nèi)保持活性，通過發(fā)酵葡萄糖持續(xù)產(chǎn)氣（H?為主），形成可控推進(jìn)力（0.04 N）。
突破藥物遞送深度限制：
藥物穿透深度達(dá)1000 μm（傳統(tǒng)微針的200%以上），且通過葡萄糖濃度精準(zhǔn)調(diào)控。
治療銀屑病高效：
在動(dòng)物模型中顯著改善癥狀（PASI評(píng)分↓，炎癥因子↓），并發(fā)現(xiàn)H?的輔助抗炎作用。
安全性：
微生物被限制在PEGDA基質(zhì)內(nèi)，不接觸組織；無顯著肝/腎毒性（附圖S20）。
研究價(jià)值與展望
創(chuàng)新性：首次將活微生物作為“生物微引擎”整合至微針，實(shí)現(xiàn)主動(dòng)可控的藥物遞送。
應(yīng)用潛力：適用于需深層給藥的疾?。ㄈ玢y屑病、腫瘤），并為蛋白/細(xì)胞療法遞送提供新思路。
未來方向：
探索不同微生物（產(chǎn)H?S/NO等治療性氣體）。
結(jié)合微環(huán)境響應(yīng)設(shè)計(jì)（如葡萄糖濃度反饋調(diào)控胰島素釋放）。
建立氣體-藥物擴(kuò)散的數(shù)學(xué)模型優(yōu)化設(shè)計(jì)。
總結(jié)：該研究通過巧妙的“微生物微引擎”設(shè)計(jì)，解決了微針?biāo)幬镞f送深度不足的關(guān)鍵問題，為可控透皮給藥提供了突破性方案，兼具創(chuàng)新性、可控性與治療有效性。