Self-Disassembling and Oxygen-Generating Porphyrin-Lipoprotein Nanoparticle for Targeted Glioblastoma Resection and Enhanced Photodynamic Therapy  

自解組裝產(chǎn)氧卟啉-脂蛋白納米顆粒用于靶向膠質(zhì)母細(xì)胞瘤切除及增強(qiáng)光動(dòng)力治療  

來源：Adv. Mater. 2024, 36, 2307454

《先進(jìn)材料》  

 

摘要內(nèi)容：  

摘要描述了一種新型自解組裝產(chǎn)氧卟啉-脂蛋白納米顆粒（PLCNP），用于解決膠質(zhì)母細(xì)胞瘤（GBM）術(shù)后殘留導(dǎo)致的復(fù)發(fā)問題。該納米顆粒通過巨胞飲作用靶向GBM，實(shí)現(xiàn)熒光引導(dǎo)手術(shù)（FGS），并通過過氧化鈣（CaO?）核心緩解腫瘤缺氧，增強(qiáng)術(shù)后光動(dòng)力治療（PDT）效果。CaO?核心減少卟啉-脂質(zhì)的自淬滅，提高溶酶體逃逸效率，增強(qiáng)熒光強(qiáng)度；同時(shí)降低腫瘤缺氧，提升PDT療效，逆轉(zhuǎn)PDT后缺氧加重的腫瘤進(jìn)展。  

 

研究目的：  

開發(fā)一種一體化納米診療平臺(tái)，實(shí)現(xiàn)：  

精準(zhǔn)術(shù)中熒光成像引導(dǎo)GBM切除  

 

術(shù)后通過改善缺氧增強(qiáng)PDT消除殘留腫瘤  

 

克服現(xiàn)有光敏劑靶向性差、缺氧微環(huán)境限制PDT療效的問題  

 

研究思路：  

納米顆粒設(shè)計(jì)：以CaO?為核心，外層包裹摻入卟啉-脂質(zhì)的重組高密度脂蛋白（rHDL），形成PLCNP（圖1a）  

 

 

靶向機(jī)制：利用GBM起始細(xì)胞（GICs）高代謝特性及rHDL的BBB穿透能力，通過巨胞飲作用靶向腫瘤（圖3）  

 

 

功能實(shí)現(xiàn)：  

 

熒光激活：酸性溶酶體中CaO?分解引發(fā)納米顆粒自解組裝，釋放卟啉-脂質(zhì)并增強(qiáng)熒光（圖2）  

 

 

氧供給：CaO?分解產(chǎn)生H?O?并進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為O?，改善腫瘤缺氧（圖4a）  

 

治療驗(yàn)證：  

活體實(shí)時(shí)熒光引導(dǎo)手術(shù)（圖3e, 圖5a）  

 

 

術(shù)后低劑量PDT消除殘留（圖4f, 圖5）  

測(cè)量數(shù)據(jù)及研究意義：  

納米顆粒表征（圖1）  

 

尺寸（20-50 nm）、電位（-14.2至-22.78 mV）、CaO?載量（64.94%）  

 

意義：證明納米顆粒穩(wěn)定性及載氧能力，為靶向遞送奠定基礎(chǔ)  

熒光增強(qiáng)機(jī)制（圖2）  

自淬滅效率降低（PLCNP vs PLNP：10%添加量下44.2% vs 71.5%）  

溶酶體逃逸加速（4小時(shí)共定位系數(shù)：PLCNP 0.14 vs PLNP 0.28）  

意義：解釋"關(guān)-開"熒光轉(zhuǎn)換機(jī)制，提升術(shù)中成像信噪比  

靶向效率（圖3 如下）  

巨胞飲抑制劑EIPA使細(xì)胞攝取降低70%（圖3a 如下）  

活體腫瘤熒光強(qiáng)度達(dá)游離卟啉的5.91倍（圖3b-d）  

意義：證實(shí)rHDL介導(dǎo)的巨胞飲是靶向關(guān)鍵，確保腫瘤特異性蓄積  

氧生成與PDT增強(qiáng)（圖4 如下）  

pH=5.5時(shí)8小時(shí)釋氧率達(dá)75.53%（圖4a 如下）  

GICs內(nèi)ROS水平提升2.10倍（圖4d 如下）  

PDT細(xì)胞殺傷率比PLNP組高52.63%（圖4f）  

意義：驗(yàn)證CaO?核心通過改善缺氧顯著提升PDT療效  

Unisense電極數(shù)據(jù)

測(cè)量腫瘤局部氧分壓（pO?）：PLCNP組顯著高于PLNP組  

 

詳細(xì)研究意義：  

直接量化缺氧改善：首次在活體GBM模型中實(shí)時(shí)檢測(cè)納米顆粒的局部氧分壓變化，證實(shí)PLCNP能將腫瘤pO?提升至有效PDT閾值以上。  

機(jī)制關(guān)聯(lián)性：結(jié)合Amplex Red檢測(cè)顯示H?O?生成增加，明確CaO?在酸性腫瘤微環(huán)境中的分解動(dòng)力學(xué)與氧釋放的因果關(guān)系。  

治療相關(guān)性：氧分壓升高與后續(xù)PDT療效提升（圖4f）及抑制腫瘤深層浸潤直接關(guān)聯(lián)，為"缺氧改善-PDT增效"提供原位證據(jù)。  

治療效應(yīng)（圖5）  

手術(shù)健康組織誤切率降至5.78%

PLCNP+手術(shù)+PDT組生存期延長(zhǎng)至92天（對(duì)照組34天）（圖5f）  

意義：證實(shí)一體化策略顯著抑制復(fù)發(fā)并延長(zhǎng)生存  

結(jié)論：  

PLCNP通過rHDL介導(dǎo)的巨胞飲作用實(shí)現(xiàn)GBM靶向蓄積，術(shù)中自解組裝激活熒光，精準(zhǔn)引導(dǎo)腫瘤切除。  

CaO?核心雙重功能：降低卟啉自淬滅增強(qiáng)熒光，酸性微環(huán)境釋氧改善缺氧，使PDT劑量降低62.5%。  

克服PDT加劇缺氧的惡性循環(huán)，逆轉(zhuǎn)缺氧誘導(dǎo)的腫瘤進(jìn)展。  

一體化平臺(tái)同步解決手術(shù)導(dǎo)航與術(shù)后殘留消除難題，為GBM臨床治療提供新策略。