Hydrogen-Generating Magnesium Alloy Seed Strand Sensitizes Solid Tumors to lodine-125 Brachytherapy  

產(chǎn)氫鎂合金種子鏈增強(qiáng)實(shí)體瘤對(duì)碘-125近距離放射治療的敏感性  

來(lái)源：Adv. Sci. 2024, 2412263 

先進(jìn)科學(xué)  

 

摘要內(nèi)容：  

該研究開(kāi)發(fā)了一種名為AMASS（AZ31鎂合金種子鏈）的新型裝置，由可降解的AZ31鎂合金管（AMAT）與放射性碘-125（12?I）種子交替連接而成。AMASS可通過(guò)微創(chuàng)手術(shù)植入腫瘤，在腫瘤微環(huán)境的酸性條件下緩慢釋放氫氣（H?）。體外實(shí)驗(yàn)表明，AMAT降解產(chǎn)生的氫氣能協(xié)同12?I種子的輻射作用，顯著抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促進(jìn)凋亡、破壞氧化還原穩(wěn)態(tài)和線(xiàn)粒體膜電位、降低ATP水平并增強(qiáng)DNA損傷。在小鼠異種移植瘤和兔肝腫瘤模型中，AMASS聯(lián)合12?I種子比單獨(dú)使用12?I種子療效更優(yōu)，且無(wú)顯著副作用。AMASS還能確保輻射劑量均勻分布并簡(jiǎn)化植入流程。  

 

研究目的：  

解決實(shí)體瘤對(duì)12?I種子近距離放療的放射抵抗性問(wèn)題，通過(guò)鎂合金降解產(chǎn)生的氫氣增強(qiáng)放療敏感性，同時(shí)利用合金管的機(jī)械性能優(yōu)化種子空間分布。  

 

研究思路：  

材料設(shè)計(jì)與表征：制備AZ31鎂合金管（AMAT）并與12?I種子組裝成AMASS，測(cè)試其力學(xué)性能（軸向力、彎曲強(qiáng)度等）和pH依賴(lài)的降解/產(chǎn)氫特性。  

 

體外機(jī)制驗(yàn)證：  

 

構(gòu)建體外氫放療裝置，驗(yàn)證AMAT產(chǎn)氫對(duì)腫瘤細(xì)胞（HepG2、MC38、VX2）的放療增敏作用。  

 

探究氫氣增敏機(jī)制：檢測(cè)ROS、線(xiàn)粒體膜電位（MMP）、ATP、DNA損傷（γH2AX）及凋亡相關(guān)蛋白表達(dá)。  

體內(nèi)療效評(píng)價(jià)：  

 

小鼠皮下瘤模型：植入AMASS后監(jiān)測(cè)瘤內(nèi)氫氣濃度、腫瘤體積及組織病理變化。  

 

兔肝腫瘤模型：通過(guò)CT和治療計(jì)劃系統(tǒng)（TPS）評(píng)估AMASS對(duì)種子分布均勻性的改善，并分析抑瘤效果及安全性（血常規(guī)、肝腎功能等）。  

 

測(cè)量數(shù)據(jù)及研究意義（標(biāo)注來(lái)源圖表）：  

力學(xué)性能（表1）：  

 

 

軸向最大力（88.83±6.24 N）、彎曲強(qiáng)度（204.67±13.61 MPa）等參數(shù)證明AMASS具備臨床植入所需的機(jī)械強(qiáng)度，防止種子移位。  

降解與產(chǎn)氫特性（圖2 如下）：  

pH越低（5.6 vs 7.3），AMAT腐蝕越快，產(chǎn)氫速率越高（圖2c-f）。  

 

 

意義：腫瘤微環(huán)境（pH 6.4–7.0）可激活A(yù)MAT持續(xù)產(chǎn)氫，時(shí)間匹配12?I種子療效周期（3–4周）。  

體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)（圖3-4）：  

 

 

 

EdU/CCK-8實(shí)驗(yàn)（圖3a-c 如下）：AMAT+12?I顯著抑制細(xì)胞增殖（如MC48細(xì)胞72小時(shí)存活率降至40%）。  

流式細(xì)胞術(shù)（圖3d-e 如下）：聯(lián)合處理使MC38細(xì)胞凋亡率升至35.2%（單獨(dú)12?I為21.3%）。  

 

線(xiàn)粒體功能（圖4b-c）：JC-1染色顯示MMP崩解，ATP水平下降50%。  

 

DNA損傷（圖4d-e）：γH2AX焦點(diǎn)數(shù)增加2倍，Western blot（圖4f）顯示BAX/Bcl-2比值升高，促凋亡通路激活。  

小鼠體內(nèi)氫氣監(jiān)測(cè)（圖5a-b）：  

 

 

使用丹麥Unisense氫微電極檢測(cè)：植入AMASS的腫瘤內(nèi)氫氣濃度持續(xù)高于對(duì)照組，第1/2/3周電壓差分別為475 mV、436 mV、240 mV。  

 

Unisense電極數(shù)據(jù)的核心意義：  

 

直接證實(shí)AMAT在體產(chǎn)氫：首次通過(guò)原位微電極技術(shù)動(dòng)態(tài)量化腫瘤內(nèi)氫氣濃度，排除間接推斷誤差。  

 

明確產(chǎn)氫動(dòng)力學(xué)：電壓差遞減（475→240 mV）反映AMAT隨降解產(chǎn)氫量逐漸下降，與材料3–4周降解周期一致，為療效時(shí)間窗提供依據(jù)。  

 

關(guān)聯(lián)療效機(jī)制：高氫氣濃度期（第1–2周）與顯著抑瘤效果（圖5c-e）同步，證實(shí)氫氣是增敏放療的關(guān)鍵因素。  

兔模型臨床轉(zhuǎn)化驗(yàn)證（圖6 如下）：

CT成像（圖6d如下）：AMASS組種子分布均勻，單獨(dú)種子組出現(xiàn)遷移（3周時(shí)位移明顯）。  

腫瘤體積（圖6e如下）：AMASS組較單獨(dú)12?I組縮小50%。  

安全性（圖6f-g 如下）：血清鎂離子無(wú)升高，主要器官無(wú)毒性，證明生物安全性。  

 

結(jié)論：  

AMASS兼具力學(xué)支撐與pH響應(yīng)產(chǎn)氫功能，可優(yōu)化12?I種子空間分布并克服腫瘤放射抵抗。  

 

氫氣通過(guò)破壞線(xiàn)粒體功能（降低MMP/ATP）和增強(qiáng)輻射DNA損傷（增加γH2AX），協(xié)同提升12?I種子療效。  

 

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)AMASS顯著抑制腫瘤生長(zhǎng)，且無(wú)全身毒性，具備臨床轉(zhuǎn)化潛力。