Intestine-Targeted Controlled Hydrogen-Releasing MgH2 Microcapsules for Improving the Mitochondrial Metabolism of Inflammatory Bowel Disease  

用于改善炎癥性腸病線粒體代謝的腸道靶向控釋氫化鎂微膠囊  

來源：Adv. Funct. Mater. 2024, 34, 2316227

先進功能材料  

 

摘要內(nèi)容：  

該研究開發(fā)了一種新型腸道靶向控釋氫化鎂微膠囊（MgH?@EC@ES），通過多層乳化法將MgH?微粒包封于乙基纖維素（EC）疏水網(wǎng)絡(luò)內(nèi)，外層覆以Eudragit S100（ES）。該微膠囊在胃酸環(huán)境中穩(wěn)定，在腸道pH響應(yīng)下溶脹并持續(xù)水解釋放氫氣（H?）。在結(jié)腸炎小鼠模型中，高劑量口服該微膠囊的預(yù)防效果與一線藥物5-氨基水楊酸（5-ASA）相當（體重/脾臟重量和疾病活動性改善），且在結(jié)腸長度恢復(fù)和組織病理學(xué)改善方面優(yōu)于5-ASA。機制上，H?通過保護線粒體電子傳遞鏈（ETC）復(fù)合體免受氧化損傷，增強腸細胞能量代謝，促進黏膜修復(fù)。  

 

研究目的：  

解決炎癥性腸病（IBD）治療中高效低毒藥物的需求，克服傳統(tǒng)氫氣療法（如富氫水）載氫量低、胃酸分解導(dǎo)致腸道氫氣生物利用度不足的問題，實現(xiàn)腸道靶向、高劑量、持續(xù)性的氫氣遞送。  

 

研究思路：  

材料設(shè)計與合成：  

 

采用多步乳化法構(gòu)建核殼結(jié)構(gòu)微膠囊（MgH?@EC@ES）：  

 

核心：MgH?微粒嵌入疏水性乙基纖維素（EC）網(wǎng)絡(luò)，延緩水解。  

 

外殼：pH響應(yīng)型Eudragit S100（ES），胃部（pH 1.2）不溶，腸道（pH 7.0）溶脹允許水分滲透。  

體外性能驗證：  

 

表征微膠囊形貌、結(jié)構(gòu)（SEM、共聚焦顯微鏡）。  

 

測試模擬胃腸液中的穩(wěn)定性及pH響應(yīng)釋氫行為（GC、氫電極）。  

體內(nèi)遞送與分布：  

 

熒光/Cy5標記追蹤微膠囊在胃腸道的轉(zhuǎn)運（活體成像）。  

 

氫電極直接測量結(jié)腸局部H?濃度。  

療效與機制研究：  

 

DSS誘導(dǎo)結(jié)腸炎小鼠模型，評估微膠囊預(yù)防效果（體重、DAI、結(jié)腸長度、組織病理）。  

 

對比5-ASA和MgSO?@EC@ES（無H?釋放對照）。  

 

通過轉(zhuǎn)錄組測序、ATP檢測、線粒體復(fù)合體蛋白分析等揭示H?保護線粒體ETC、增強能量代謝的機制。  

 

測量數(shù)據(jù)及其研究意義（標注圖表來源）：  

材料表征：  

 

SEM（圖1c, g）和共聚焦成像（圖1f）：確認微膠囊核殼結(jié)構(gòu)及MgH?均勻分散，意義：驗證合成策略成功實現(xiàn)MgH?的包封與保護。  

 

 

XRD、FTIR：證明包封過程未破壞MgH?晶體結(jié)構(gòu)，成分符合設(shè)計。  

 

體外釋氫行為：  

 

模擬胃液（pH 1.2）中微膠囊形態(tài)穩(wěn)定且無H?釋放（圖1h）；模擬腸液（pH 7.0）中持續(xù)釋氫>48小時（圖1i,）。意義：證實pH響應(yīng)靶向釋氫特性，避免胃部分解。  

體內(nèi)分布與氫氣生物利用度：  

 

熒光成像（圖2a-c如下）和ICP測鎂含量：微膠囊口服后4-6小時主要富集于腸道，12小時后逐漸排出。  

Unisense氫電極測量結(jié)腸H?濃度（圖2d 如下）：  

 

 

數(shù)據(jù)：給藥后4小時結(jié)腸H?濃度顯著上升，6小時達飽和溶解度（約0.8 mM）。  

 

研究意義：直接證明微膠囊在目標部位（結(jié)腸）實現(xiàn)了高濃度、持續(xù)性的H?遞送，解決了口服MgH?粉末或富氫水在腸道H?生物利用度低的關(guān)鍵問題。該數(shù)據(jù)是驗證"腸道靶向高效遞氫"核心假設(shè)的直接證據(jù)。  

治療效果數(shù)據(jù)：  

 

體重變化、DAI評分（圖3b-c 如下）：高劑量微膠囊（800 mg/kg）效果與5-ASA相當，顯著優(yōu)于模型組。  

結(jié)腸長度恢復(fù)（圖3d, f）、脾臟重量減?。▓D3d, g）、組織病理評分改善（圖3e, h）：微膠囊效果優(yōu)于5-ASA，且依賴H?釋放（MgSO?@EC@ES無效）。意義：證實微膠囊的優(yōu)越治療效能。  

 

 

腸道屏障修復(fù)（圖4）：微膠囊上調(diào)緊密連接蛋白（ZO-1, Occludin）表達，促進腸上皮細胞增殖（Ki-67）和類器官生長（圖4g-h），意義：揭示H?促進黏膜修復(fù)的細胞機制。  

分子機制數(shù)據(jù)：  

 

 

 

轉(zhuǎn)錄組測序（圖5）：富集到線粒體相關(guān)基因和氧化磷酸化通路上調(diào)。  

 

 

ATP水平檢測（圖6b如下）：微膠囊顯著恢復(fù)結(jié)腸線粒體ATP產(chǎn)量。  

線粒體ETC復(fù)合體蛋白水平（圖6f-g, i）：H?特異性保護復(fù)合體II（SDHA）等免受氧化損傷。意義：創(chuàng)新性揭示H?通過維護ETC功能增強能量代謝，支持黏膜修復(fù)。  

 

 

結(jié)論：  

成功開發(fā)具有核殼結(jié)構(gòu)的腸道靶向控釋MgH?微膠囊（MgH?@EC@ES），實現(xiàn)口服后結(jié)腸局部高濃度、持續(xù)性H?釋放。  

 

高劑量微膠囊在結(jié)腸炎預(yù)防中綜合療效優(yōu)于一線藥物5-ASA，尤其在促進黏膜修復(fù)（結(jié)腸長度恢復(fù)、組織病理改善）方面。  

 

機制上首次揭示：H?通過靶向保護線粒體ETC復(fù)合體（尤其是復(fù)合體II）免受氧化損傷，增強腸細胞能量代謝，從而促進上皮再生和屏障修復(fù)。該研究為氫氣療法在IBD中的應(yīng)用提供了創(chuàng)新劑型和機制見解。  

 

丹麥Unisense電極測量數(shù)據(jù)的詳細解讀：  

使用Unisense微電極在小鼠結(jié)腸腔內(nèi)直接測量的溶解H?濃度數(shù)據(jù)（圖2d）具有以下關(guān)鍵研究意義：  

靶向遞送驗證：給藥后前2小時結(jié)腸H?濃度極低，證明微膠囊在胃部（酸性環(huán)境）幾乎不釋氫；4-6小時濃度驟升并達飽和，明確證實微膠囊僅在腸道環(huán)境響應(yīng)性釋氫，實現(xiàn)精準靶向。  

 

生物利用度量化：6小時結(jié)腸H?濃度達0.8 mM（生理飽和濃度），遠高于富氫水的遞送能力（通常<0.8 mM且持續(xù)時間短），解決了傳統(tǒng)氫氣療法腸道劑量不足的瓶頸。  

 

藥效相關(guān)性：H?濃度峰值時間（4-6小時）與微膠囊腸道滯留峰值（圖2c）及最佳治療效果時段吻合，為"高劑量腸道H?直接驅(qū)動療效"提供直接證據(jù)。  

 

技術(shù)優(yōu)勢：相較于間接檢測（如血液H?濃度），原位電極測量更準確反映結(jié)腸局部生物可利用H?水平，是評價腸道靶向遞送系統(tǒng)的金標準。