學(xué)習(xí)與記憶是通過獲取、儲(chǔ)存和更新外部信息來實(shí)現(xiàn)認(rèn)知活動(dòng)和自我提升的關(guān)鍵。學(xué)習(xí)與記憶作為大腦的高級(jí)認(rèn)知活動(dòng)，往往需要多個(gè)腦區(qū)協(xié)同參與才能實(shí)現(xiàn)。其中，海馬（hippocampus，HPC）和前額葉皮層（prefrontal cortex，PFC）之間神經(jīng)元集群活動(dòng)的協(xié)同和神經(jīng)信息的交互，被認(rèn)為在學(xué)習(xí)與記憶功能的實(shí)現(xiàn)中發(fā)揮了重要作用。

例如，Morici等研究發(fā)現(xiàn)，在對(duì)過去事件進(jìn)行回憶的過程中，大鼠PFC和腹側(cè)HPC（ventral HPC，vHPC）之間的局部場電位（local field potentials，LFPs）信號(hào)同步性顯著增加。而PFC和HPC腦區(qū)之間功能連接的異常，可能是造成唐氏綜合征患者記憶功能障礙的神經(jīng)機(jī)制之一。此外，Avigan等在大鼠十字迷宮任務(wù)的學(xué)習(xí)過程中，通過選擇性地抑制PFC或HPC中神經(jīng)元的活性，發(fā)現(xiàn)HPC的雙側(cè)失活，嚴(yán)重?fù)p害了大鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶功能，而雙側(cè)PFC的失活主要損害了大鼠的辨別學(xué)習(xí)能力，表明空間學(xué)習(xí)功能的實(shí)現(xiàn)與PFC和HPC之間的相互作用密切相關(guān)。雖然這些研究表明，HPC和PFC之間神經(jīng)信息的傳遞和相互作用對(duì)于實(shí)現(xiàn)學(xué)習(xí)與記憶功能具有關(guān)鍵作用，但記憶相關(guān)任務(wù)學(xué)習(xí)前后，兩腦區(qū)之間的連接特性是否及如何變化，仍有待深入研究。

動(dòng)態(tài)因果模型（dynamic causal modeling，DCM）是由Friston等提出的一種從有效連通性角度探索腦功能相關(guān)問題的方法，目前已經(jīng)在神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域得到了廣泛應(yīng)用。與其它分析腦區(qū)間神經(jīng)信息相互作用的方法相比，DCM模型能夠?qū)⑼饨绛h(huán)境（輸入刺激）、神經(jīng)元集群的活動(dòng)狀態(tài)，以及記錄所得神經(jīng)電活動(dòng)信號(hào)特征三者相聯(lián)立，更具有生物物理合理性。因此，本文擬應(yīng)用符合神經(jīng)生理學(xué)特性的DCM算法，探究大鼠學(xué)習(xí)前后執(zhí)行記憶任務(wù)過程中vHPC和內(nèi)側(cè)PFC（medial PFC，mPFC）之間的因果連接特性的變化。

綜上，本文應(yīng)用在體微電極記錄技術(shù)，獲取了8只大鼠在T迷宮記憶任務(wù)學(xué)習(xí)前后執(zhí)行該任務(wù)過程中vHPC和mPFC腦區(qū)的LFPs信號(hào)。隨后，基于DCM模型構(gòu)建了兩腦區(qū)之間可能的連接模型，并應(yīng)用貝葉斯算法進(jìn)行了最優(yōu)模型選擇。最后，基于最優(yōu)調(diào)制模型，對(duì)比分析了大鼠在T迷宮記憶任務(wù)學(xué)習(xí)前后，正確與錯(cuò)誤執(zhí)行該任務(wù)時(shí)vHPC和mPFC之間連接強(qiáng)度的變化。通過開展上述研究，本文期望能夠從腦區(qū)間因果連接特性變化的角度探索腦區(qū)間神經(jīng)信息交互處理的相關(guān)機(jī)制，為今后相關(guān)領(lǐng)域研究奠定理論和實(shí)踐基礎(chǔ)。

1材料與方法

實(shí)驗(yàn)對(duì)象為8只成年雄性維斯塔爾（Wistar）大鼠，體重280～320 g，由北京華阜康生物科技股份有限公司提供。飼養(yǎng)期間，不限制大鼠對(duì)水和食物的獲取。任務(wù)訓(xùn)練開始后，實(shí)驗(yàn)動(dòng)物可以獲得能夠維持其體重不低于正常體重85%的食物。本研究中的所有實(shí)驗(yàn)流程與環(huán)節(jié)均嚴(yán)格遵循科研倫理規(guī)范，實(shí)驗(yàn)獲河北工業(yè)大學(xué)生物醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（審查編號(hào)：HEBUTaCUC2022062）。

1.1 T迷宮記憶任務(wù)及LFPs數(shù)據(jù)獲取

實(shí)驗(yàn)開始前，需先將微電極植入大鼠mPFC和vHPC腦區(qū)。簡述如下：將麻醉中的大鼠頭部固定到立體定位儀上，并使其顱骨暴露。在非目標(biāo)腦區(qū)上方的顱骨固定3～4顆螺釘作為固定和接地電極。隨后，去除mPFC（前囟前2.50～4.50 mm，旁開0.20～1.00 mm）和vHPC（前囟后4.60～6.00 mm，旁開4.40～5.40 mm）上方的顱骨及硬腦膜。最后，使用微推進(jìn)器P_PAD LITE（Scientifica Inc.，美國）將鎳鉻合金電極ST35（Plexon Inc.，美國）推進(jìn)至目標(biāo)腦區(qū)對(duì)應(yīng)深度（mPFC：2.50～3.50 mm，vHPC：7.00～8.00 mm）后，使用牙科水泥進(jìn)行固定。手術(shù)結(jié)束后，待大鼠恢復(fù)5～7 d，開始進(jìn)行T迷宮記憶任務(wù)學(xué)習(xí)并同步采集神經(jīng)電生理信號(hào)。如圖1所示，T迷宮各臂寬15 cm，高20 cm，起始臂長70 cm，兩個(gè)目標(biāo)臂的長度各為50 cm。T迷宮記憶任務(wù)主要包括自由選擇、延遲、交替選擇三個(gè)階段。在自由選擇階段，大鼠選擇任意目標(biāo)臂均可獲得食物獎(jiǎng)勵(lì)。隨后，經(jīng)過起始點(diǎn)5～10 s的延遲等待后，大鼠進(jìn)入交替選擇階段。在該階段，大鼠需選擇與前面自由選擇階段相異的目標(biāo)臂，才可以再次得到食物獎(jiǎng)勵(lì)，這被視為任務(wù)正確執(zhí)行的標(biāo)準(zhǔn)。反之，視為錯(cuò)誤執(zhí)行任務(wù)。在大鼠執(zhí)行任務(wù)的正確率連續(xù)2 d達(dá)到80%及以上之后，任務(wù)學(xué)習(xí)階段結(jié)束。

圖1 T迷宮記憶任務(wù)示意圖

在大鼠執(zhí)行T迷宮記憶任務(wù)時(shí)應(yīng)用神經(jīng)電生理信號(hào)采集系統(tǒng)OmniPlex/128（Plexon Inc.，美國）同步記錄獲取大鼠vHPC和mPFC腦區(qū)的LFPs信號(hào)（采樣頻率1 000 Hz）。在應(yīng)用DCM模型對(duì)LFPs信號(hào)進(jìn)行分析之前，首先對(duì)其進(jìn)行4～100 Hz的濾波以及陷波濾波，以消除50 Hz工頻干擾。

為探索學(xué)習(xí)前后大鼠在執(zhí)行T迷宮記憶任務(wù)過程中，其vHPC和mPFC之間連接特性的變化，本文在后續(xù)研究中，對(duì)應(yīng)任務(wù)學(xué)習(xí)前后狀態(tài)，分別選用了任務(wù)學(xué)習(xí)初始階段（開始任務(wù)訓(xùn)練后第1～3天）和學(xué)習(xí)階段結(jié)束后（開始任務(wù)訓(xùn)練后第8～12天），大鼠在執(zhí)行任務(wù)過程中的LFPs數(shù)據(jù)進(jìn)行DCM模型分析。其中，包括任務(wù)學(xué)習(xí)前：8只大鼠，共96次實(shí)驗(yàn)；任務(wù)學(xué)習(xí)后：8只大鼠，共111次實(shí)驗(yàn)。